卢文斌　金培培　陈元杰　张永燕　张丹　邓小明　卞金俊
海军军医大学附属长海医院麻醉学部，上海 200433
国际麻醉学与复苏杂志,2019,40(09):.
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2019.09.004
 基金项目 
国家自然科学基金（81671939，81871579）
ORIGINAL ARTICLES
【论著】
术后认知功能障碍（POCD）患者的症状与帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）的认知改变相似，诸多研究已经表明生物标记物［超氧化物歧化酶1（SOD1）、超氧化物歧化酶2（SOD2）、骨桥蛋白（OPN）、激肽释放酶6（KLK6）、接触蛋白-1（CNTN1）］的水平随着PD和AD患者认知减退的病程进展不断变化，并且上述5种标记物可以作为AD和PD患者早期认知功能减退潜在的预测指标。而此5种标记物与POCD之间的关系鲜有报道，因此本研究旨在分析SOD1、SOD2、OPN、KLK6、CNTN1在患者外周血中的表达水平以及与老年患者POCD的关系，进而寻找早期诊断POCD的特异实验室指标。
1　材料与方法
选择择期行髋关节和膝关节置换术的45例老年患者，进行前瞻性的临床研究。纳入标准：年龄≥65岁、ASA分级Ⅰ~Ⅲ级、小学以上文化水平、术前简易智力状态检查量表（MMSE）评分≥22分、画钟表试验（CDT）阴性。排除标准：ASA分级＞Ⅲ级、既往患有神经系统及精神方面疾病、脑卒中、恶性肿瘤、长期服用精神类药品、术前严重焦虑、谵妄及失访。记录患者相关信息，包括：年龄、性别、身高、体重、ＢＭＩ、既往病史（高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血脂）、文化水平（小学、中学、大学）、手术时间、术前MMSE评分、术前焦虑评分、术后疼痛评分。
应用MMSE量表评估患者术后认知功能［术后1 d（POD1）、术后3 d（POD3）时应用ICU意识模糊评估（CAM-ICU）量表排除谵妄，应用VAS评估患者术后疼痛，患者POD1、POD3时MMSE评分较术前减少2分或2分以上认为发生认知功能障碍］，将患者分为两组：POCD组（18例）和非ＰＯＣＤ组（NPOCD组，27例）。
两组患者血浆中的5种生物标记物（KLK6、SOD1、SOD2、OPN、CNTN1）分别在3个时间点［术前（PREOP）、术后1 d（POD1）、术后3 d（POD3）］进行检测。统计分析血浆中生物标记物的水平与患者POCD之间的关系。
2　结　果
2.1　两组患者基本情况比较
最终有45例患者纳入研究，所有患者的血样都已收集。POCD组（18例）和NPOCD组（27例）患者的入选流程见图1，基本特征见表1，两组间的基本特征比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2　两组患者不同时点血浆中KLK6水平比较
患者术前血浆中KLK6的基础水平两组间比较差异无统计学意义（P>0.05），POD1时POCD组患者血浆中KLK6的水平显著低于NPOCD组（P<0.05），POD3时POCD组患者血浆中KLK6的水平显著低于NPOCD组（P<0.01），且POCD组患者POD1、POD3时血浆中KLK6的水平均较PREOP时显著降低（P<0.01，表2）。
2.3　两组患者不同时点血浆中ln（SOD1）、ln（SOD2）、ln（OPN）、CNTN1水平比较
患者PREOP、POD1、POD3时血浆中ln（SOD1）、ln（SOD2）、ln（OPN）、CNTN1的水平两组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者POD3时血浆中ln（SOD1）水平较PREOP时显著降低（P<0.05）；两组患者POD1、POD3时血浆中ln（OPN）的水平均较PREOP时显著降低（P<0.05）；并且两组患者POD1、POD3时血浆中CNTN1的水平均较PREOP时显著降低（P<0.01），而两组患者POD1、POD3时血浆中ln（SOD2）的水平与PREOP时比较差异均无统计学意义（P>0.05，表3）。
3　讨　论
本研究探讨了行骨科手术的老年患者3个时间点5种生物标记物血浆水平和POCD之间的关系。依据患者入选流程图选择符合入选标准的患者，共纳入45例患者，18例患者发生POCD。我们发现POCD组患者血浆中标记物SOD1、OPN、KLK6、CNTN1的表达水平随时间而不断变化。且与NPOCD组比较，POCD组患者术后血浆中KLK6的水平显著降低。因此，我们认为血浆中KLK6的水平可能与老年患者POCD的发生、发展有关。
本研究中患者血浆中KLK6的变化可能打破了促炎和抗炎的平衡进而诱发了POCD。本研究并未发现SOD2的表达水平随POCD而变化。
POCD的发生机制一直未明，主要发病机制有以下几种：神经递质学说、应激反应假说、血脑屏障的破坏、中枢神经系统炎症机制。但由于研究对象和诊断方法的不同，其确切机制尚未得出。而本研究首次研究了多个时间点5种生物标记物（SOD1、SOD2、OPN、KLK6、CNTN1）的血浆水平和患者POCD之间的关系，并且发现患者术后血浆中KLK6水平是降低的，并且血浆中KLK6的水平可能与老年患者POCD的发生有关，但SOD1、OPN、KLK6、CNTN1是通过何种途径影响患者术后认知功能尚不清楚，而SOD1、OPN、KLK6、CNTN1等生物标记物的表达可以影响大脑或海马区的炎性因子表达和氧化应激反应，因此我们推测上述生物标记物可能通过影响中枢炎性因子的表达，进而作用于中枢的胶质细胞和神经元或者作用于突触结构，从而影响患者POCD的发生、发展。
本研究也有一定的局限性：患者样本量较少，且为单中心研究；患者住院时间短，术后随访较短，未能充分观察POCD病程变化。因此，KLK6是否与POCD的发生、发展有关还需进一步验证。
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